根据《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理局令第16号）的要求并结合临床化学体外诊断试剂(盒)产品的特点，为规范临床化学体外诊断试剂(盒)（以下简称试剂（盒））产品的技术审评工作，特制定本规范。

一、适用范围

本规范适用于采用分光光度法原理，利用全自动、半自动仪器或分光光度计，在医学实验室进行临床化学项目定量检验所使用的体外诊断试剂(盒)。

依据《体外诊断试剂注册管理办法》（试行）临床化学体外诊断试剂（盒）管理类别为Ⅱ类。

二、技术审查要点

（一）试剂（盒）命名的原则

试剂（盒）名称由三部分组成：第一部分：被测物质的名称；第二部分：用途；如测定试剂盒；第三部分：方法或原理。

例：葡萄糖测定试剂盒（葡萄糖氧化酶法）

（二）试剂（盒）的结构组成

试剂（盒）的组成形式：单试剂，双试剂，多试剂；

试剂盒的性状：干粉或液体。

（三）工作原理

试剂（盒）通过各自不同的反应原理，最终以比色、免疫比浊或速率方法在具有分光光度系统的仪器上，利用Lamber-Beer定律，即物质对单色光吸收的强弱与吸光物质的浓度（c）和液层厚度 （b）间的关系的定律，对被测物质进行定量分析。

（四）产品适用的相关标准

试剂（盒）适用以下相关标准：

1．GB/T 191-2008 包装储运图示标志；

2．YY/T 0316-2008 医疗器械 风险管理对医疗器械的应用；

3．YY 0466-2003 医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号；

注：以上标准适用最新版本。

（五）产品的预期用途

试剂（盒）的预期用途应体现为对临床样本成分的定量测量。

（六）产品的主要技术指标

1、外观

目测检查，符合生产企业规定的正常外观要求。（一般要求试剂无杂质、无絮状物，外包装完整无破损）。

2、净含量

用通用量具测量，液体试剂的净含量应不少于标示值。

3、试剂空白

3.1 试剂空白吸光度

用指定空白样品测试试剂（盒），在测试主波长下，记录测试启动时的吸光度（A1）和约5分钟(T)后的吸光度（A2），A2测试结果即为试剂空白吸光度测定值，应符合生产企业给定范围。

3.2 试剂空白吸光度变化率

对于速率法测试的试剂，用指定空白样品测试试剂（盒），在测试主波长下，记录测试启动时的吸光度（A1）和约5分钟(T)后的吸光度（A2），计算出吸光度变化值 ( )，即为试剂空白吸光度变化率（DA/min），应不超过生产企业给定值。。

4、分析灵敏度

试剂（盒）测试n单位被测物时，用已知浓度或活性的样品测试试剂（盒），记录在试剂（盒）规定参数下产生的吸光度改变。换算为n单位吸光度差值（ΔA）或吸光度变化（ΔA/min）。应符合生产企业给定范围。

5、线性范围

用超出线性范围上限浓度（活性）的样品和超出或等于线性范围下限浓度（活性）的样品，混合成至少5个稀释浓度（xi）。分别测试试剂（盒），每个稀释浓度测试3次，分别求出测定结果的均值（yi）。以稀释浓度（xi）为自变量，以测定结果均值（yi）为因变量求出线性回归方程。按公式（1）计算线性回归的相关系数（r）。

………………………………（1）

稀释浓度（xi）代入求出线性回归方程，计算yi的估计值及yi与估计值的相对偏差或绝对偏差。

试剂（盒）线性范围内的分析性能应符合如下要求：

a) 线性相关系数r应≥0.990；

b) 线性偏差应不超过生产企业给定值。

注：线性偏差建议分段给出绝对偏差和相对偏差。

6、重复性

6.1批内重复性

6.1.1试剂（盒）参考范围为X1~X2区间浓度时，在重复性条件下，用高、中、低三个水平浓度（高、低浓度应超过参考区间20%～30%，中浓度水平在参考区间之内）的控制血清或新鲜人血清测试试剂（盒），重复测试至少10次（n≥10），分别计算测量值的平均值（ ）和标准差（s），计算变异系数（CV）。（变异系数，CV）不超过生产企业给定值。

6.1.2试剂（盒）参考范围为0~X区间浓度时，在重复性条件下，用高、低两个水平浓度（高浓度应超过参考区间20%～30%，低浓度水平在参考区间之内）的控制血清或新鲜人血清测试试剂（盒），重复测试至少10次（n≥10），分别计算测量值的平均值（ ）和标准差（s），计算变异系数（CV）。（变异系数，CV）不超过生产企业给定值。

注：出厂检验时生产企业可以根据产品特性对两个浓度样品进行检验。

6.2批内瓶间差（干粉或冻干试剂适用）

用控制血清分别测试同一批号的20个待检试剂（盒），并计算20个测量值的平均值（ 1）和标准差（s1）。

用控制血清对该批号的1个待检试剂（盒）重复测试20次，计算结果均值（ 2）和标准差（s2）按公式（2）、（3）计算瓶间差的变异系数（CV）。

……………………………………（2）

……………………………………（3）

当s1＜s2时，令CV=0

试剂（盒）批内瓶间差不超过生产企业给定值。

注：1）若一瓶试剂不能重复进行20次测试，则以该试剂的实际测量次数规定瓶间差的测量次数和瓶数。

2）出厂检验时批内瓶间差可用同一批号10个待检试剂（盒）进行测定。

6.3 批间差（三批试剂）

用控制血清分别测试3个不同批号的试剂（盒），每个批号测试3次，分别计算每批3次测定的均值 (i=1,2,3)，按公式（4）、（5）计算相对偏差（R）。

……………………………………（4）

……………………………………（5）

式中：

中的最大值；

中的最小值。

试剂（盒）批间差应不超过生产企业规定要求。

7、准确度

7.1相对偏差

用国家标准物质或国际标准物质或经认可的参考测量实验室使用相应的参考测量程序赋值的样品(高、中、低三个浓度的人血清,可适当添加被测物，以获得高浓度的样品），对试剂（盒）进行测试，重复测定3次，取测试结果均值（M），按公式（6）计算相对偏差（B%）；

B%＝(M－T)／T×100%………………（6）

式中：M为测试结果均值；T为标准物质标示值，或各浓度人血清定值。

7.2回收试验

在临床样本中加入一定体积标准溶液（标准溶液体积与血清体积比应不大于1:20或其体积比不会产生基质的变化，加入标准溶液后样品总浓度必须在试剂（盒）测定线性范围内）或纯品，每个浓度重复测定3次，按公式（7）计算回收率。

………………………………（7）

式中： R—回收率；

V—加入标准液体积；

V0—人血清样品的体积；

C —人血清样品加入标准液后的测定浓度；

C0—人血清样品的测定浓度；

Cs—标准液的浓度。

试剂（盒）准确度应符合生产企业规定要求。

7.3比对试验

用不少于40个在测定浓度范围内不同浓度的临床样本，以制造商指定的分析系统作为比对方法，每份样品按待测试剂（盒）操作方法及比对方法分别测定。用线性回归方法计算两组结果的相关系数（r）及每个浓度点的相对偏差。

注：1）型式试验时，建议按以上优先顺序，采用方法之一测试试剂（盒）的准确性。

2）出厂检验时，生产企业可以选择以上检验方式，或用与选定校准品配套的质控品进行准确性实验，试验方法自行确定。

8、稳定性

8.1试剂（盒）在规定的贮存条件下保存至有效期末，产品的性能应符合线性和准确性的要求。

8.2干粉试剂开瓶后（复溶后）在规定的贮存条件下保存至预期时间内，产品的性能应符合线性和准确性的要求。

（七）产品的临床要求

试剂（盒）按照《体外诊断试剂注册管理办法》（试行）及《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》进行临床试验。

执行的基本原则至少包括以下几个方面：

1、要有临床机构伦理委员会确认的文件；

2、在两家省级医疗卫生单位完成临床研究； 3、新诊断试剂（盒）应与该诊断疾病的金标准针对临床样本进行盲法同步比较；“已有同种批准上市”的试剂（盒）应与已批准上市产品针对临床样本进行比对试验。

4、临床样本的要求：综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择研究单位，症状典型和非典型的，一般临床研究的总样本数至少为200例，新诊断试剂（盒）1000例，

5、试剂（盒）变更申请中需进行临床研究的方法：采用变更前试剂（盒）与变更后试剂（盒）进行比对试验的方法，证明变更前后试剂（盒）达到变更前试剂(盒）的质量水平。

（八）试剂（盒）说明书、标签、包装标识

——试剂（盒）说明书

试剂（盒）说明书应当符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求，审查要点为：

1．应有产品名称，可包括通用名称、商品名称和英文名称；

2．应说明试剂（盒）的包装规格；

3．应详细说明试剂（盒）的预期用途，如定量测定；

4．应说明检验原理；

5．应说明主要组成成份：对于产品中包含的试剂组份应有名称、数量、每一组份中的主要成分在反应体系中的比例或浓度，如果对于正确的操作很重要、应提供其生物学来源、活性及其他特性；对于产品中不包含、但对该实验必须的试剂组份，生产企业应列出此类试剂的名称、纯度，提供稀释或混合方法及其他相关信息；对于试剂盒中含有校准品、质控品，说明主要组成成份及其生物学来源，注明校准品的定值及其溯源性，注明质控品的允许范围。

6．应说明贮存条件及有效期；

7．应说明可适用仪器的型号；

8．应说明对样本的要求，包括样本采集过程中的注意事项，为保证样本各组分稳定所必需的抗凝剂或保护剂，已知的干扰物、能够保证样本稳定的贮存、处理和运输的方法；

9．应说明检验方法，至少包括试剂配制、试验条件、校准程序、校准间隔、质量控制程序、试验结果的计算；

10．应有参考值范围，并简要说明确定的方法；（如参考人群、参考个体数量）

11.应有检验结果的解释，说明可能对试验结果产生影响的因素；

12.应说明检验方法的局限性

13.应说明产品性能指标，应符合注册产品标准的要求；

14.应说明必要的注意事项，如本品仅用于体外诊断等，若该产品含有人源或动物源物质，应给出具有潜在感染性的警告；

15.注明引用的参考文献；

16.注明生产企业，包括企业名称、地址（注册地址和生产地址不同的应分别列出）、邮政编码、电话和传真号码、网址；

17.注明医疗器械生产企业许可证编号；

18.注明医疗器械注册证书编号；

19.注明产品标准编号；

20.注明说明书批准日期及修订日期。

—— 外包装标签

外包装标签上应有如下信息：

1.生产企业名称和地址。

2.试剂（盒）名称。

3.批号。如试剂（盒）包含不同批号的组件，外包装的批号应能保证每个组件的批号可从生产企业的生产记录中溯源。

4.规格。应包含体积或复溶后的体积。

5.预期用途。如试剂（盒）名称不能反映试剂（盒）的预期用途，应提供简要的预期用途说明。

6.体外诊断用途。应说明试剂的体外诊断用途。

7.储存和处置条件。应提供在未开封状态下可保证试剂、校准品和质控物质的稳定状态的必要储存条件；应规定影响稳定性的其他条件（如适用）；应规定产品处置时所采取的所有其他特殊措施（如适用）。

8.失效期。应明示在规定储存条件下的失效期；失效期应以年、月，适当时以日表示；如仅给出年月，失效期应为指定月的最后一天；外包装标签上明示的失效期应为最早到期组件的失效期。

9.警告和预防措施。如体外诊断试剂（盒）被认为有危险性（例如：化学，放射性或生物危害性），外包装应标有适当的警示危险的文字或符号，YY/T 0316的要求适用；对于化学危害，如试剂（盒）没有随带含有适当的危险和安全性说明的使用说明，则应在外包装的标签上进行说明。

—— 初始包装标签

如初始包装同时也是外包装，则外包装标签的要求也适用。

初始包装标签上应提供如下信息：

小标签规定。如瓶标签上可利用的空间太小以致于不能包括下述所需全部信息，则5)、6)和7)项的信息可省略或删除。

1.生产企业名称或等同的商标或标志。

2.产品名称。产品名称应确保使用者能正确识别产品。

3.批号。

4.规格。例如：质量，体积，复溶后的体积。

5.体外诊断用途。

6.储存和处置条件。应提供未开封状态下保证产品的稳定状态必需的储存条件；如与外包装提供的条件不同，还应提供产品处置所采取的所有其他特殊措施；

7.失效期。应明示规定储存条件下的失效期 ，表示方式见外包装标签。

8.警告和预防措施。如体外诊断试剂（盒）被认为有危险性（例如：化学，放射性或生物危害性），外包装应标有适当的警示危险的文字或符号，YY/T 0316的要求适用；对于化学危害，如试剂（盒）没有随带含有适当的危险和安全性的说明的使用说明，则应在外包装的标签上进行说明；适用时，应明示试剂预期为一次性使用。

（九）注册单元划分的原则

试剂（盒）的注册单元应为单一试剂（盒），一个注册单元可以包括不同的包装规格。

（十）出厂检验原则

每批试剂（盒）出厂检验至少进行以下几项内容：外观、装量、试剂空白吸光度或吸光度变化率、准确度、批内重复性。

《临床化学体外诊断试剂(盒)产品技术审评规范》编制说明

一、编写目的

2007年《体外诊断试剂注册管理办法》（试行）、《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》、《体外诊断试剂说明书编写指导原则》均已发布，为了指导和规范临床化学体外诊断试剂(盒)产品技术审评工作，帮助审评人员理解和掌握该类产品的性能、预期用途等内容，把握技术审评工作基本要求和尺度，对产品安全性、有效性作出系统评价；同时也为了指导生产企业的产品注册工作。

二、编写依据

本规范主要依据《医疗器械监督管理条例》、《体外诊断试剂注册管理办法》（试行）、《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》、《体外诊断试剂说明书编写指导原则》。产品的主要技术指标参考了《临床化学体外诊断试剂(盒)通用技术要求》国家标准的报批稿，在规范的制订过程中我们还征求了有关专家及北京主要生化试剂生产厂家的意见。

三、编写格式

本规范正文的编写大纲主要遵从国家食品药品监督管理局于2005年9月香山会议确定的编写大纲进行编制。

四、部分内容的编写说明

1、工作原理：因临床化学试剂盒均在具有分光光度系统的生化分析仪上进行试验，且试剂（盒）采用的原理如终点法、免疫比浊（透射比浊、散射比浊）、速率法（显色速率法、紫外速率法）等，很难一一讲解全面，经专家会讨论决定本规范中仅介绍分光光度原理。

2、分析灵敏度：因目前注册产品标准中对分析灵敏度的定义不统一，试验方法及要求千差万别；同时，临床专家有建议采用最低检出限的方法。考虑到国家标准《临床化学体外诊断试剂(盒)通用技术要求》（报批稿）即将实施，为便于统一思想，规范管理，决定还是使用上述标准中推荐的试验方法。

3、测量精密度：在国家标准《临床化学体外诊断试剂(盒)通用技术要求》（报批稿）中没有明确规定测量精密度样品的要求，经专家讨论会及生产企业实际验证决定，试剂（盒）参考范围为0～X区间浓度时，使用用高、低两个水平浓度，试剂（盒）参考范围为X1～X2区间浓度时，使用用高、中、低三个水平浓度的控制血清或新鲜人血清测试试剂（盒）进行试验。

4、准确度：型式试验时，建议按如下优先顺序，采用下列方法之一测试试剂（盒）的准确性。相对偏差、回收试验、比对试验。

由于出厂检验批次多，校准品、质控品用量大、费用高，因此建议出厂检验时，生产企业可以选择型式检验方式，或用与选定校准品配套的质控品进行准确性实验，试验方法自行确定。与选定校准品配套的质控品是指校准品、质控品为同一生产企业生产，在同一型号仪器上使用的。

5、稳定性：在专家讨论会上，提出是否增加待机稳定性。由于考虑目前还没有进行验证试验，试验方法还不能确定，待进一步验证后再实施。